Rewolucja w raku płuca

Prof. nadzw. dr hab. n. med. Dariusz Kowalski- Prezes Polskiej Grupy Raka Płuca, Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej w Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie

1. Na czym polega działanie leków immunonokompetentnych w starciu z rakiem płuca?

Z jakimi korzyściami może wiązać się dla chorych?

Leki immunokompetentne to całkiem nowa klasa terapeutyczna. To nie są leki sensu stricte będące lekami przeciwnowotworowymi, a to oznacza, że nie niszczą bezpośrednio komórki nowotworowej. To jest taka klasa leków, które oddziaływują na określne receptory na limfocytach bądź ligandy, substancje cząstki, które te receptory pobudzają , doprowadzając do odhamowania układu immunologicznego. Czyli układ immunologiczny, ktory przez komórkę nowotworową jest zahamowany przez wydzielane czynniki takie jak interleukiny, czynniki prozapalne itp. I jest jakby zaślepiony i nie widzi komórek nowotworowych.

Tego typu terapie dają nowy obraz, „odślepiają” układ immunologiczny, który zaczyna ponownie widzieć komórki nowotworowe- jako obce w ciele człowieka i sam zaczyna je niszczyć. To własny układ immunologiczny człowieka reaktywowany wydziela różnego rodzaju cytokiny i czynniki, które doprowadzają do bezpośredniej śmierci komórki nowotworowej.

2. Jaki warunek musi zostać spełniony, aby pacjent mógł zostać leczony za pomocą immunoterapii już w pierwszej linii?

W chwili obecnej, jeżeli chodzi o raka niedrobnokomórkowego płuca mamy 2 grupy tych leków, tzw. leki skierowane na oś PD – 1, czyli programowanej śmierci komórki typu 1 i możemy albo hamować ten receptor i podać przeciwciała anty PD-1 albo hamować ligand i podać przeciwciała monoklonalne anty PD-L1. Mamy 2 terapie anty PD-1 i to jest pembrolizumab i niwolumab, skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci typu 1. Na dzień dzisiejszy mamy 3 substancje, jedną zarejestrowaną- anty PD-L1, atezolizumab.

Zapytała mnie Pani o pierwszą linię leczenia- tu odnieśliśmy sukces w współpracy z Funduszem Zdrowia, a  przede wszystkim z Ministerstwem Zdrowia.  Od połowy ubiegłego roku mamy dostęp do zastosowania pembrolizumabu stosowanego w monoterapii już w pierwszej linii leczenia, u chorych z zaawansowanym nie drobnokomórkowym rakiem płuca,  będących w fazie rozsiewu czyli przerzutowej choroby nowotworowej.

Warunkiem zastosowania pembrolizumabu oprócz odpowiednich badań, dobrego stanu ogólnego itd., jest warunek natury patomorfologicznej. Co najmniej albo więcej niż 50 % komórek w badanym preparacie musi mieć ekspresję liganda PD-L1. Jeżeli jest 50 i więcej procent, pembrolizumab może być zastosowany w monoterapii już jako pierwsza linia leczenia, czyli zastąpić klasyczną chemioterapię.

3. Jak liczna może być ta grupa pacjentów?

Generalnie wszystkich nowych rozpoznań raka mamy około 21, 22 tysiące.

80 % z tego stanowi rak niedrobnokmórkowy i co najmniej 30 % niezależnie od typu histopatologicznego czy płaskonabłonkowy czy niepłaskonabłonkowy ma wysoką ekspresję.

Około 30 % z tych 80% kwalifikowałoby się zatem do leczenia pembrolizumabem, pod warunkiem spełnienia innych dodatkowych czynników ujętych w programie lekowym m.in. brak chorób autoimmunologicznych, brak śródmiąższowego zapalenia płuc, dobry stan ogólny.

4. Dostęp do leczenia pacjentów z rakiem płuca zmienia się. Niestety nadal pacjenci oraz ich lekarze spotykają się z wieloma ograniczeniami związanymi z funkcjonującym programem lekowym.  Jakimi?

Przede wszystkim chory musi trafić do dobrej i szybkiej diagnostyki molekularnej, dlatego że w przypadku raka gruczołowego musimy wykluczyć obecność mutacji kierujących, na które mamy leki ukierunkowane molekularnie. Chory musi mieć zatem po pierwsze szybką diagnostykę potwierdzającą rozpoznanie raka płuca, po drugie musi mieć szybko i bardzo dobrze pobrany materiał do badań. Co ważne potrzebujemy tego materiału dużo więcej niż dotychczas. Kiedyś wystarczyła nam biopsja cienkoigłowa, teraz potrzebujemy wycinków, aby wykonać szereg różnych badań. Po trzecie, jeżeli mamy rozpoznanie raka niedrobnokomórkowego o typie niepłaskonablonkowym czyli rak wielkomórkowy, NOS, lub rak gruczołowy, myśląc o immunoterapii, w pierwszej kolejności wykonujemy ocenę statusu genu EGFR, czyli naskórkowego czynnika wzrostu, genu ALK oraz genu ROS-1. I dopiero po wykluczeniu tych 3, genów oceniamy status PD-L1 i taką grupę chorych kwalifikujemy do immunoterapii.

Problemem jest aktualnie szybki dostęp do określonych badań biomolekularnych i histochemicznych. Tu problemem są aspekty finansowe, gdyż Fundusz płaci tylko za 1 badanie, a aby zakwalifikować pacjenta trzeba wykonać badań 3, albo 4.

5. Immunoterapia w pierwszej linii leczenia pacjentów z rakiem płuca jest zarezerwowana dla określonej grupy pacjentów. Czy istnieje szansa na zmianę i rozszerzenie dostępu o kolejne grupy chorych?

Oczywiście, że tak. Mamy już rejestrację północno amerykańską FDA z USA i rejestrację na terenie UE. W Polsce nie ma jednak statusu refinansowania takiego postępowania, w tej grupie chorych, gdzie odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 jest poniżej 50 % u których wiemy, że dodanie immunoterapii do klasycznej chemioterapii diametralnie poprawia wskaźniki przeżycia. Taki wniosek został również złożony do Ministerstwa i czekamy na możliwość kombinacji połączenia klasycznej chemioterapii z immunoterapią.

6. Która grupa pacjentów z rakiem płuca może odnieść największe korzyści ze stosowania immunoterapii?

To jest trudne pytanie, bo wchodzą w grę zjawiska pseudoprogresjii i hyperprogresjii. Natomiast są to podobne czynniki, jak w przypadku klasyfikacji do klasycznej chemioterapii. Zawsze potwierdzam we wszystkich wywiadach, że immunoterapia to jest bardzo dobra, nowa metoda leczenia. Dostaliśmy potężny oręż, ale powinna być ona zastosowana w odpowiedniej grupie, w odpowiednim czasie. Często się tak zdarza, że trafiają do mnie chorzy, jako do Ośrodka Referencyjnego pt. „Ratujmy”. Chorzy są po 3, 4 liniach, wwożeni na wózku, w stanie sprawności 30, 40 punktów na 100 punktów -to nie jest kandydat na podanie immunoterapii. To nie jest bajkowa „żywa woda”. To nie jest tak, że podamy dawkę a następnego dnia chory obudzi się zdrowy. Musimy dać czas, aby mechanizmy odpowiedzi immunologicznej zostały zreaktywowane. To nie dzieje się natychmiast. Pacjenci z mutacjami w genie EGFR, ROS-1, ALK gorzej odpowiadają i ich odpowiedź na immunoterapię trwa krócej. Dlatego badania molekularne są tak istotne i musimy je wykonać, aby zaproponować im optymalną opcje terapeutyczną.

Leczenie raka płuca w ciągu ostatnich lat zmieniło się tak, że przygotowując prezentację pokazuję slajdy z obrazami rewolucji francuskiej. Pani Redaktor – to jest rewolucja, a immunoterapia w czerniakach i raku płuca wywróciła świat do góry nogami, zmieniając perspektywę naszych możliwości terapeutycznych, a przede wszystkim szans dla chorych.

Rozmawiała: Joanna Lewandowska