Optymalna diagnostyka i leczenie szpiczaka

Rozmowa z Prezesem Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego Dr. hab. med. Dominikiem Dytfeldem z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku UM w Poznaniu.

Joanna Myrcha: Dzięki rozwojowi medycyny cześć pacjentów ze szpiczakiem żyje coraz dłużej, czy możemy mówić o szpiczaku plazmocytowym jako o chorobie przewlekłej?

Dr hab. n. med. Dominik Dytfeld: Chcielibyśmy bardzo, aby szpiczak był chorobą przewlekłą, ale jeszcze zdecydowanie za wcześnie, aby tak powiedzieć. Co prawda, w ujęciu globalnym istnieje pewna populacja pacjentów ze szpiczakiem, u których prognozowany czas przeżycia wynosi 10 lat, a przy super optymalnym leczeniu nawet do 15, 20 lat. Tak jest w Stanach Zjednoczonych, gdzie dostęp do leków jest dużo lepszy niż u nas w Polsce. To jest nasz cel i do tego dążymy, ale niestety jeszcze na to za wcześnie. Średnie przeżycie chorego ze szpiczakiem w Polsce to jest około 7 lat, dla pewnej populacji pacjentów nawet 10 lat. Co prawda, faktycznie nowe terapie wiele zmieniły i praktycznie potroiły czas przeżycia chorych w porównaniu do tego co było 10 – 12 lat temu jednak w przypadku naszego kraju, stanowczo za wcześnie na to, aby mówić o tym, iż szpiczak to choroba przewlekła.

Ponadto jest taka subpopulacja chorych ze szpiczakiem, stanowiąca mniej więcej ok 20 % chorych, u których rokowanie cały czas pozostaje złe. Złe rokowanie oznacza, że pacjent odpowie na leczenie zwykle krócej lub nie odpowie na nie wcale. Przy czym kolejna linia leczenia może także nie zadziałać i faktycznie czas życia chorych pozostaje istotnie krótszy w porównaniu do populacji z tzw. niskim ryzykiem.

J.M.: Panie Doktorze od czego zależy takie ryzyko?

D.D.: Wynika ono nie tylko z wieku pacjenta, naturalnie im pacjent starszy tym jego rokowanie jest gorsze, ale z różnych biologicznych elementów i cech choroby. Z perspektywy biologii choroby mówimy o tzw. wysokim ryzyku cytogenetycznym. To jest taka grupa pacjentów, u których stwierdza się pewne zaburzenia cytogenetyczne, powodujące, iż leczenie jest trudniejsze i korzyść terapeutyczna u tych pacjentów jest gorsza niż u pacjentów z niskim ryzykiem. Niestety, ale Ci pacjenci żyją istotnie krócej, a o szpiczaku jako chorobie przewlekłej w ich przypadku nie możemy mówić.

J.M.: Czym są zaburzenia cytogenetyczne? Które spośród zaburzeń cytogenetycznych wiążą się z najgorszym rokowaniem?

D.D.: Tak jak w przypadku każdego nowotworu, w szpiczaku plazmocytowym w zwykłej, normalnej, zdrowej komórce dochodzi do pewnych zaburzeń, które powodują, że komórka ta staje się komórką nowotworową. Takie zaburzenia w materiale genetycznym nazywamy mutacjami, w przypadku nowotworów mamy do czynienia nie z jedną mutacją a z wieloma różnymi mutacjami. Mutacje te mogą polegać na tym, że komórki nowotworowe bardziej się rozmnażają, albo są bardziej oporne na stosowane leki, zwyczajnie są silniejsze. Na ten moment rozpoznajemy kilka takich mutacji: translokacje, delecje, duplikacje, oceniamy je na podstawie badań cytogenetycznych. Metoda FISH wykonywana przez bardzo doświadczonych cytogenetyków pozwala nam określić czy pewne zaburzenia genetyczne są w danym materiale obecne, bądź nie. Upraszczając to na potrzeby naszej dyskusji – dzięki tym badaniom możemy uzyskać informacje dotyczące specyfiki choroby. W trakcie badań nad szpiczakiem spostrzeżono, iż pewne mutacje związane są z gorszym rokowaniem i większym ryzykiem. Zmiany takie nazywane są zmianami wysokiego ryzyka. Są to delecja w chromosomie 17 (del(17p); translokacja t(4;14), translokacja t(14;16) oraz zaburzenia w ob- rębie chromosomu 1 (1q21)

J.M.: Czy pacjenci w Polsce mają możliwość dostępu do takich badań?

D.D.: Niestety nie wszyscy chorzy. Po pierwsze musimy pamiętać, iż metoda ta jest stosunkowo trudna i musi być wykonywana przez doświadczonych cytogenetyków. Co więcej, badania cytogenetyczne przeprowadzane są zwykle w pracowniach związanych z Ośrodkami Akademickimi i u pacjentów, którzy są w nich leczeni. W mniejszych Ośrodkach takich pracowni nie ma. Te badania są dość kosztowne, aczkolwiek są różne opcje finansowania, np. przez NFZ czy zwyczajnie przez szpital, w którym pacjent jest diagnozowany i leczony.

Każdy pacjent w Klinice Hematologii w Poznaniu takie badanie cytogenetyczne ma wykonywane. W innych ośrodkach akademickich odbywa się to podobnie. W mniejszych ośrodkach niestety jest to trochę trudniejsze, aczkolwiek nie jest niemożliwe, pamiętajmy, że materiał można przesłać do pracowni, w której badanie może zostać wykonane.

J.M.: Dlaczego badania cytogenetyczne pacjentów ze szpiczakiem są tak istotne?

D.D.: Pacjent, który na podstawie badań ma zdiagnozowane wspomniane zaburzenia wymaga wnikliwszej obserwacji i jest pacjentem tzw. wyższej czujności. Jeśli pacjent ma któreś z tych zaburzeń i ja o tym wiem, to będę na tego pacjenta baczniej spoglądał. Będę w sytuacji większego alertu w jego przypadku, bo wiem że choroba ta nie odpowie na moje leczenie tak optymalnie jak u pacjenta, który tych mutacji nie ma, bądź odpowiedź ta będzie krótsza. Co więcej progresja tej choroby zwykle postępuje bardziej dynamicznie. Wreszcie są pewne terapie, których należy unikać w tej grupie pacjentów i są pewne postępowania terapeutyczne, które są u tych pacjentów rekomendowane. Wiedza stale się rozwija i ewoluuje, osobiście uważam, że obecny stan wiedzy i dostęp do terapii lekowych, przynajmniej ten potencjalny jest na tyle duży, że wiedzę dotyczącą konkretnych zaburzeń cytogenetycznych mogę wykorzystać z uwagi na optymalną terapię dla chorego.

J.M.: Czy istnieje leczenie dedykowane dla pacjentów ze szpiczakiem i wysokim ryzykiem cytogenetycznym? Jak przedstawia się jego skuteczność?

D.D.: Jest to temat złożony. Pierwsza informacja to fakt, iż pewne leki stosowane u chorych ze szpiczakiem z obecnością złych zaburzeń pogarszają rokowania. Wiemy też, że u pacjentów z tymi mutacjami rekomenduje się wykonanie podwójnego przeszczepienia szpiku w ramach leczenia pierwszo liniowego. Wiedzę tą posiadamy od niedawna, a badania potwierdzające tą tezę były przedstawione na Konferencji ASH – największej konferencji hematologicznej na świecie. Zgodnie z badaniem, tzw. tandemowe przeszczepienia dobrze wpływają na chorobę u pacjentów, którzy mają złe zaburzenia cytogenetyczne i można powiedzieć, że wyrównują to ryzyko. Niestety przeszczepienia są dedykowane pacjentom zwykle na początku choroby, to po pierwsze, a po drugie, tylko pacjentom młodszym w dobrym stanie ogólnym. Omówiona opcja terapeutyczna dotyczy zatem mniejszej populacji pacjentów.

Leki, które wpływają korzystnie na zaburzenia cytogenetyczne są tzw. inhibitory proteasomu. Zarejestrowane są 3 substancje. Terapie te w pewnych sytuacjach poprawiają rokowanie u chorych z zaburzeniami cytogenetycznymi. Aczkolwiek tylko jeden z nich znosi złe rokowania. Leczenie pacjentów z grupy wysokiego ryzyka to problem wielopłaszczyznowy. Jeśli pacjent ma złe ryzyko cytogenetyczne i będzie otrzymywał inhibitor proteasomu w formie wlewu, to w porównaniu do pacjentów z wysokim ryzykiem, którzy tego leku nie otrzymują to rokowanie będzie lepsze, ale cały czas gorsze niż u pacjentów, którzy mają ryzyko podstawowe. Zatem leczenie to poprawia rokowanie, ale nie wyrównuje go. W dużym badaniu o nazwie Tourmaline-MM1 wykazano natomiast, że istnieje leczenie, które ma taki potencjał. W badaniu tym dowiedziono, iż pacjenci ze szpiczakiem i dużym ryzykiem cytogenetycznym leczeni doustnym inhibitorem proteasomu w terapii skojarzonej ma takie samo rokowanie jak pacjenci z ryzykiem standardowym. Czyli właściwie leczenie to wyrównuje ryzyko cytogenetyczne.

J.M.: Dlaczego forma podania leku w przypadku pacjentów ze szpiczakiem jest tak istotna? Czy przekłada się ona na efektywność leczenia chorych?

D.D.: Jest to naturalne, lek doustny jest po prostu dużo wygodniejszy niż iniekcje. Oprócz wygody taka forma podania leku pozwala na funkcjonowanie pacjenta ze szpiczakiem w społeczeństwie. W przypadku formy doustnej pacjent nie musi dopasowywać swojego życia pod chorobę. Ponadto w czasie pandemii terapia doustna i brak wizyt w szpitalu to najlepsze i najbezpieczniejsze leczenie dla pacjentów. Proszę sobie wyobrazić pacjenta ze szpiczakiem, jeśli jego leczenie to 1 tabletka to może on normalnie żyć, pracować. Sposób stosowania tego leku wpływa istotnie na role społeczne chorego, może być ojcem, mężem, pracownikiem, szefem, sąsiadem. Będąc w szpitalu na iniekcjach niestety pacjent musi rezygnować z ról społecznych a człowiek z natury chce je spełniać. Stąd jakość życia u pacjentów ze szpiczakiem stosujących leczenie doustne jest dużo wyższa.

J.M.: Czy aktualnie polscy pacjenci ze szpiczakiem z grupy wysokiego ryzyka mają szanse na skorzystanie z optymalnej opcji leczenia?

D.D.: Niestety nie. W przypadku szpiczaka walka o uzyskanie refundacji dla różnych leków trwała wiele lat i trwa nadal. Pewne terapie mają większy dostęp, natomiast na ten moment doustne inhibitory proteasomu nie są refundowane dla pacjentów w Polsce. Pozostaje nam czekać i mieć nadzieję na zmianę.