Rak płuca – Kulejący dostęp do diagnostyki kwalifikującej

1. Dlaczego selekcja pacjentów z rakiem płuca do leczenia za pomocą immunoterapii na podstawie dokładnej diagnostyki molekularnej jest tak istotna?

Ostatnie lata niewątpliwie były przełomem w leczeniu raka płuca. Wprowadzenie najpierw terapii celowanej inhibitorami kinazy tyrozynowej a następnie inhibitorami punktów kontroli immunologicznej spowodowały, że rak płuca z bardzo źle rokującej choroby staje się powoli przewlekłym schorzeniem, w którym czas przeżycia, czas wolny od progresji choroby stopniowo ulegają wydłużeniu. Należy jednak bardzo wyraźnie podkreślić, że aby skuteczność tego leczenia była najlepsza, niezbędna jest właściwa kwalifikacja chorych, gdyż, niestety, nie jest to metoda przeznaczona dla wszystkich osób z rakiem płuca. Chorzy muszą spełniać określone kryteria kwalifikacyjne. Przede wszystkim kandydatami do nowych metod leczenia są pacjenci z zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym płuca, o określonej postaci morfologicznej, z potwierdzonymi czynnikami predykcyjnymi w komórkach nowotworowych. W sumie jest to około połowa chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, ale żeby wyodrębnić tę grupę konieczne jest przebadanie całej populacji pacjentów z rozpoznaniem raka płuca. Czyli w momencie ustalenia rozpoznania histopatologicznego raka niedrobnokomórkowego w stadium nieopercyjnym, czy w przypadku wznowy choroby po leczeniu chirurgicznym, w stadium uogólnienia pacjent z rakiem określonym jako rak gruczołowy, czy innym niż płaskonabłonkowy powinien mieć wykonane testy molekularne w kierunku występowania mutacji w genie EGFR, następnie ekspresji białka ALK, rearanżacji w genie ROS1. Pozytywny wynik jednego z testów pozwala na zastosowanie odpowiedniej terapii celowanej inhibitorami kinaz tyrozynowych. U pozostałych pacjentów, jak również u chorych z rozpoznaniem raka płaskonabłonkowego wskazane jest wykonanie badania ekspresji białka PD-L1, które jest niezbędne do kwalifikacji do leczenia w I linii lekami blokującymi punkty kontroli immunologicznej.

2. Taka diagnostyka pozwala na dopasowanie optymalnej terapii do danego pacjenta. Dla jakiej grupy pacjentów najbardziej optymalną opcją leczenia jest immunoterapia?

Tak. Tylko chorzy, u których potwierdzi się występowanie czynników predykcyjnych odniosą największe korzyści z zastosowanego leczenia. Terapie celowane inhibitorami kinaz tyrozynowych działają tylko na ściśle określone zaburzenia występujące w komórkach raka. Czyli dane grupy leków są ukierunkowane na konkretne nieprawidłowości molekularne.

Z kolei kwalifikacja do leczenia inhibitorami punktów kontroli immunologicznej, lekami tzw. immunokompetentnymi zależy od stopnia zaawansowania choroby oraz postaci morfologicznej raka. Leczenie w I linii jest przeznaczone dla pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca, w IV stopniu zaawansowania choroby, z rozpoznaniem histopatologicznym raka płaskonabłonkowego lub z rakiem niepłaskonabłonkowym (np. gruczołowym), ale w tym przypadku konieczne jest wcześniejsze wykluczenie możliwości występowania mutacji w genie EGRR, czy ekspresji białka ALK i rearanżacji ROS1.

Kryterium kwalifikującym do leczenia immunoterapią w I linii jest ocena immunohistochemiczna ekspresji białka PD-L1 w materiale histologicznym lub cytologicznym (tzw. cytobloczkach) pobranym z tkanki nowotworowej chorego, z ogniska pierwotnego bądź z ognisk przerzutowych.

Obecnie mamy również dostęp do leczenia immunokompetentnego w II linii leczenia, w grupie chorych po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii wielolekowej wykorzystującej pochodne platyny lub po monoterapii, po leczeniu inhibitorami kinaz. Leczenie to jest możliwe zarówno u osób z rozpoznanym zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym jak i o innej postaci morfologicznej, niezależnie od stopnia ekspresji białka PD-L1.

W ostatnim czasie sytuacja na polu leczenia raka płuca bardzo szybko się zmienia. Bardzo zaawansowane są badania łączące leczenie inhibitorami punktów kontroli immunologicznej ze standardową chemioterapią, z radioterapią. Wyniki badań są bardzo obiecujące.

3. Czy aktualnie w Polsce diagnostyka i ocena chorego w ujęciu ekspresji receptora PD-L1 u pacjentów kwalifikowanych do pierwszej linii leczenia jest w pełni możliwa?

Obecnie w Polsce mamy taką możliwość. Są ośrodki, które wykonują badanie oceny występowania ekspresji białka PD-L1 na komórkach raka. Ocena ekspresji białka PD-L1 opiera się na tzw. badaniu immunohistochemicznym, w którym wykorzystywane są odpowiednie przeciwciała z system detekcji umożliwiającym wykrycie zachodzącej reakcji w materiale histopatologicznym lub cytologicznym (cytobloczkach) pobranym z nowotworu pierwotnego, czy z ognisk przerzutów nowotworowych. Możliwość taką mają przede wszystkim ośrodki, pracownie patomorfologiczne, które zajmują się diagnostyką raka płuca, gdyż wymaga to doświadczenia ze strony patomorfologa oceniającego materiał, dostępności do drogich testów predykcyjnych immunohistochemicznych, które nie są ciągle refundowane. Podobnie zresztą jak nie są refundowane predykcyjne testy immunohistochemiczne wykorzystywane do oceny ekspresji białka ALK, kwalifikujące do leczenia kryzotynibem.

Ale mimo, że jest taka możliwość to nadal diagnostyka kwalifikująca chorych z rakiem płuca do wysoko specjalistycznego leczenia ciągle nie wygląda tak jak powinna, przez co część chorych nie otrzymuje nowoczesnej terapii.

4. Z jakich przyczyn dostęp ten jest ograniczony i czy zdaniem Pani Profesor sytuacja ta powinna ulec zmianie?

Wydaje mi się, że utrudnienie dostępu do nowoczesnej diagnostyki i tym samym nowoczesnej terapii wynika z kulejącego systemu organizacyjnego i niedostatecznej wiedzy na temat możliwości jej stosowania. Zwłaszcza, że w ostatnim czasie diagnostyka i leczenie raka płuca zmieniają się bardzo szybko. Przez wiele lat rak płuca był chorobą o bardzo złym rokowaniu. Właściwie można powiedzieć, że rozpoznanie raka płuca było wyrokiem śmierci dla chorego. Obecnie każdy miesiąc przynosi kolejne informacje na temat nowych cząsteczek predykcyjnych i metod leczenia. Również w programie lekowym raka płuca obowiązującym w Polsce widać zachodzące zmiany. Ale aby diagnostyka była efektywna istotne jest, aby chory, który trafia do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, czy pulmonologa, jak również sami lekarze byli zorientowani jakie są kolejne etapy postępowania w momencie podejrzenia nowotworu płuca. Sprawna diagnostyka jest niezwykle istotna, gdyż w przypadku raka płuca, czas ma ogromne znaczenie. A niestety, często od momentu podejrzenia istnienia nowotworu do zakończenia pełnej diagnostyki z ustaleniem czynników predykcyjnych pozwalających na podjęcie decyzji o wyborze odpowiedniego leczenia mijają 2-3 miesiące. W zaawansowanym raku płuca jest to zdecydowanie za długo. Tak długi okres oczekiwania na końcowy wynik pozwalający na podjęcie decyzji o leczeniu wynika ze złej koordynacji systemu diagnostycznego. Pacjent z podejrzeniem raka płuca musi mieć ustalone rozpoznanie, czyli niezbędne jest pobranie materiału do badania mikroskopowego, na podstawie którego patomorfolog określa typ oraz podtyp raka. W zależności od rozpoznania zlecana jest ocena czynników predykcyjnych, a więc mutacji w genie EGFR, ekspresji białka ALK, rearanżacji w genie ROS1 i wreszcie często również ekspresji białka PD-L1. Pamiętajmy, że u zdecydowanej większości chorych cały proces diagnostyczny odbywa się na podstawie unikatowego materiału cytologicznego lub drobnych, kilkumilimetrowych wycinków pobranych najczęściej w trakcie bronchofiberoskopii. Materiał ten musi wystarczyć do ustalenia rozpoznania i określenia stale rosnącej liczby czynników predykcyjnych. Obecnie pacjent często jest diagnozowany w jednym ośrodku, gdzie są pobierane wycinki, jest ustalane rozpoznanie, a następnie materiał przekazywany jest w kolejne miejsca, w których badane są markery predykcyjne i niestety nie kompleksowo. To znaczy każdy marker jest oceniany w innej pracowni. Taki sposób postępowania wymaga czasu i powoduje znaczną utratę materiału, tak że zdarza się, że aby ocenić ekspresję białka PD-L1 u chorego z rakiem gruczołowym płuca konieczne staje się ponowne pobranie materiału. W jeszcze innej placówce jest prowadzone leczenie. Zdarza się, że sami lekarze nie wiedzą, gdzie kierować chorego w celu wykonania badań predykcyjnych, pozwalających na zastosowanie właściwej terapii. Być może rozwiązaniem byłoby stworzenie ośrodków, które zajmowałyby się kompleksowo diagnostyką i leczeniem raka płuca, tzw. lung unit cancer. Pacjent z podejrzeniem raka płuca lub nawet z potwierdzonym mikroskopowo rozpoznaniem raka trafiałby do takiego ośrodka, gdzie mogłaby być przeprowadzona bardziej precyzyjna diagnostyka w celu ustalenia dokładnego podtypu raka, określenia czynników predykcyjnych i podjęte leczenie.        Problemem, na który należy zwrócić uwagę, a który z pewnością również wpływa na wydłużenie czasu oczekiwania na rozpoznanie mikroskopowe jest dramatyczny brak patomorfologów w Polsce. Sytuacja ta nie poprawia się w ciągu ostatnich lat i jeśli się nie zmieni, z pewnością będzie miała niekorzystny wpływ na postępowanie onkologiczne.